Durante os anos 50, os cientistas William Masters (Michael Sheen) e Virginia Johnson (Lizzy Caplan) realizaram pesquisas sobre o comportamento sexual humano. Seus estudos impulsionaram a revolução sexual e fizeram com que ficassem conhecidos em todo Estados Unidos, o que é uma surpresa para duas pessoas da pequena cidade de Saint Louis. Os romances, o dia a dia incomum e o caminho percorrido pela dupla são objeto da série.