Sookie Stackhouse (Anna Paquin) é uma garçonete de Louisiana que perdeu os pais ainda jovem e vive resolvendo as confusões do irmão, Jason (Ryan Kwanten). Certa noite, trabalhando no restaurente de Sam Merlotte (Sam Trammell), ela conhece Bill Compton (Stephen Moyer), um vampiro que irá mudar completamente a sua vida. Apenas dois anos após a divulgação da existência dos vampiros, Sookie descobrirá que faz parte de um mundo sobrenatural, com criaturas de todos os tipos.